ГЕПАТО-ЦЕРЕБРАЛЬНАЯ ДИСТРОФИЯ (греч, hepar, hepat[os] печень + лат. cerebrum мозг; дистрофия; син.:гепато-лентикулярная дегенерация, псевдосклероз Вестфаля, болезнь Вильсона — Коновалова)— наследственное заболевание, характеризующееся сочетанием цирроза печени с дистрофическим процессом в головном мозге (преимущественно в чечевичных ядрах). Англ. невролог Вильсон (S. Wilson) в 1912 г. описал типичные для Г.-ц. д. анатомические изменения в головном мозге, установил постоянное наличие цирроза печени и дал описание клиники нового заболевания, названного им прогрессивной лентикулярной дегенерацией (лат. lenticularis чечевицеобразный).
В качестве основных симптомов заболевания были отмечены разнообразные непроизвольные движения в конечностях и туловище, мышечная ригидность, приводящая к скованности, дисфагия и дизартрия, аффективные вспышки, иногда психические расстройства, признаки поражения пирамидных путей отсутствовали. Еще раньше К. Вестфалем (1883) и А. Штрюмпеллем (1898) было описано заболевание, к-рое по клиническому сходству с рассеянным склерозом получило название «псевдосклероз». Заболевание характеризовалось распространенными, размашистыми, ритмичными непроизвольными движениями, повышением мышечного тонуса, амимией, дизартрией и выраженными психическими нарушениями вплоть до слабоумия. В дальнейшем оказалось, что прогрессивная лентикулярная дегенерация и псевдосклероз являются разными формами одного и того же заболевания, к-рое Галль (Н. С. Hall, 1921) назвал гепатолентикулярной дегенерацией; это название часто встречается в современной литературе. Однако изменения в мозге при нем никогда не ограничиваются лентикулярными ядрами и нередко бывают даже сильнее выражены в других отделах мозга. Поэтому в 1960 г. предложил название «гепато-церебральная дистрофия». Он значительно расширил представления о патофизиологии, патогенезе и клинике этой болезни и выделил новые ее формы. Клиническая форма, описанная Вильсоном, соответствует в общих чертах второй и третьей формам Коновалова, а псевдосклероз — четвертой форме.
Содержание
Этиология
Г.-ц. д.— наследственное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу; семейные и спорадические случаи встречаются примерно одинаково часто. Для проявления заболевания имеют значение экзогенные воздействия, поражающие печень,— интоксикации и инфекции. Оба пола заболевают одинаково часто.
Патологическая анатомия
В головном мозге при Г.-ц. д. отмечается размягчение чечевичных ядер, особенно скорлупы, с образованием мелких кист и сморщиванием (рис. 1). Поражаются и другие образования: хвостатое тело, глубокие слои коры, зубчатые ядра мозжечка, подбугорные ядра; в остальных отделах головного мозга изменения выражены меньше. Все изменения делятся на ангиотоксические и цитотоксические (Н. В. Коновалов). Первые выражаются в атонии сосудов, особенно мелких, и изменении их стенок. В результате возникают стазы, распространенный периваскулярный отек с аноксией нервной ткани и ее гибелью; часты геморрагии и следы их в виде скоплений гемосидерина. Цитотоксический компонент заключается в распространенных дистрофических изменениях макроглии и нервных клеток, часто заканчивающихся их гибелью. Характерно появление глии Альцгеймера, к-рая образуется из обычных астроцитов (цветн. рис. 8—10); клетки с очень большим телом (первый тип — рис. 2) и крупные лишенные цитоплазмы «голые» ядра (второй тип — рис. 3). Нередко встречаются измененные нервные клетки, очень похожие на глию Альцгеймера; сходные клетки обнаруживаются также в печени и почках. В основе этих клеточных изменений лежит один и тот же фактор — однотипное нарушение клеточного обмена, вероятно, обмена нуклеиновых к-т. Чем позднее начинается заболевание, тем медленнее оно течет, тем более диффузны изменения в головном мозге и тем более цитотоксический компонент преобладает над ангиотоксическим. Печень вследствие атрофического цирроза уменьшена и бугриста (рис. 4); участки нормальной ткани чередуются с участками некротическими, дегенерирующими и с островками регенерации; обильное новообразование сосудов приводит к появлению анастомозов между ветвями воротной и нижней полой вены.
Патогенез
Основную роль в патогенезе Г.-ц. д. играют генетически обусловленные нарушения обмена белков и меди. Нарушение синтеза белков ведет к гипераминоацидурии (см.) и гипопротеинемии (см.); страдает и обмен нуклеопротеидов. Особенно большое значение имеет уменьшение церулоплазмина — белка, содержащего медь и обладающего ферментативными свойствами оксидазы (см., биохимия). В результате медь оказывается лишь рыхло связанной с альбумином и аминокислотами крови, легко отщепляется от них, в большом количестве выделяется с мочой (гиперкупрурия) и откладывается в тканях, гл. обр. в печени, головном мозге (подкорковые узлы) и роговице. Избыток свободной меди угнетает активность окислительных и некоторых других ферментов, что приводит к гибели клеток. Поражение печени с распадом ее ткани и снижением барьерной функции ведет к аутоинтоксикации продуктами гепатолиза и чужеродными продуктами, поступающими из кишечника (в частности, содержащими аммиак). В результате образования гистаминоподобных и других веществ ангиотоксического действия наступают тяжелые расстройства кровообращения, усиливающие имеющуюся тканевую гипоксию. Вследствие этого гибель ткани отмечается прежде всего в местах, где потребность в кислороде особенно велика, т. е. в головном мозге, особенно в чечевичных ядрах и коре больших полушарий. Кроме того, образуются и цитотоксические вещества, действующие непосредственно на элементы нервной ткани.
Клиническая картина
Г.-ц. д. начинается в детском или молодом возрасте и имеет хрон, прогрессирующее течение. Во многих случаях появлению симптомов поражения нервной системы предшествуют висцеральные расстройства в виде нарушения деятельности печени и жел.-киш. расстройств (желтуха, боли в правом подреберье, диспептические явления). Порой развивается выраженный (см.). Чем сильнее страдает печень, тем раньше начинается и быстрее течет заболевание.
Со стороны нервной системы на первый план выступают Экстрапирамидные симптомы в виде мышечной ригидности, гиперкинезов (рис. 5) и расстройств психики. Пирамидные симптомы могут быть, но чаще отсутствуют. Чувствительность обычно не расстроена.
Типичным симптомом болезни является кольцо Кайзера — Флейшера — отложение по периферии роговой оболочки содержащего медь зеленовато-бурого пигмента (цветн. рис. 7); оно более выражено при поздних формах заболевания. Иногда отмечается желтовато-коричневая пигментация кожи туловища и лица. Часты геморрагические явления (кровоточивость десен, носовые кровотечения, положительная проба жгута), мраморность кожи, акроцианоз. (см.) обнаруживает атонию капилляров и застойность кровотока. Отмечаются суставные боли, профузные поты, остеопороз, ломкость костей.
Патология печени клинически выявляется примерно у 30% больных, а в ряде случаев она может быть обнаружена только функциональными пробами, напр, пробой с нагрузкой галактозой, пробой Квика, пробой Бергманна — Эйльботта, бромсульфофталеиновой пробой; количество билирубина в крови и уробилина в моче обычно увеличено; изменены осадочные реакции Таката — Ара и Грея, обычны лейкопения и тромбоцитопения, гипохромная анемия (см.,,,).
Н. В. Коновалов выделяет следующие пять форм Г.-ц. д.
Брюшная форма — тяжелое поражение печени, приводящее к смерти раньше появления симптомов со стороны нервной системы; заболевают дети. Ее продолжительность от нескольких мес. до 3— 5 лет.
Ригидно-аритмогиперкинетическая, или ранняя, форма отличается быстрым течением; начинается также в детском возрасте. В клинической картине преобладает мышечная ригидность, приводящая к контрактурам, бедность и замедленность движений, хореоатетоидные или торсионные насильственные движения; лицо амимично, часто искажено застывшей гримасой (рис. 5). Характерны дизартрия и дисфагия, судорожный смех и плач, нередки эпилептиформные припадки, аффективные расстройства и умеренное снижение интеллекта. Заболевание длится 2—3 года, заканчивается летально.
Дрожательно-ригидная форма встречается чаще других; начинается в юношеском возрасте, течет несколько медленнее, порой с ремиссиями и внезапными ухудшениями, сопровождающимися субфебрильной температурой; характеризуется одновременным развитием тяжелой ригидности и дрожания, дрожание очень типичное: размашистое ритмичное (2—8 дрожаний в 1 сек.), резко усиливается при статическом напряжении мышц, движениях и волнении, в покое и во сне исчезает, захватывает как конечности, так и голову и туловище. Иногда обнаруживаются атетоидные и хореиформные насильственные движения; наблюдаются также дисфагия и дизартрия. Средняя продолжительность жизни ок. 6 лет.
Дрожательная форма начинается в возрасте 20—30 лет, течет довольно медленно (10—15 лет и больше); дрожание резко преобладает, ригидность появляется лишь в конце болезни, а порой наблюдается гипотония мышц; отмечаются амимия, медленная монотонная речь, тяжелые изменения психики, часты аффективные вспышки. Наблюдаются эпилептиформные припадки.
Экстрапирамидно-корковая форма встречается реже других форм. Типичные для Г.-ц. д. Экстрапирамидные нарушения в дальнейшем осложняются апоплектиформно развивающимися пирамидными парезами, эпилептиформными припадками и тяжелым слабоумием (обнаруживаются обширные размягчения в коре больших полушарий). Длится 6—8 лет, заканчивается летально. Указанная длительность течения различных форм Г.-ц. д. установлена до применения современных методов лечения, которые значительно удлинили продолжительность жизни больных.
Психические расстройства при Г.- ц. д. могут предшествовать развитию неврол, симптоматики, но в большинстве случаев появляются уже при выраженных нарушениях со стороны нервной системы. Иногда они возникают при повышениях температуры. Характерно развитие нарастающего слабоумия, по ряду признаков приближающегося к слабоумию при эпид, энцефалите. Развитию слабоумия предшествует астеническое состояние с выраженной психической истощаемостью. Сужается круг интересов, страдает аффективная сфера. Больные становятся легко возбудимыми, совершают агрессивные поступки, их настроение обнаруживает большую неустойчивость с частыми переходами от подавленности к эйфории, иногда носящей дурашливый характер. Отмечающиеся у некоторых больных стойкие депрессивные состояния, по-видимому, можно рассматривать как реакцию на болезнь, гл. обр. на ее неврол, проявления. Отмечается появление не свойственных раньше больным лживости, склонности к бродяжничеству, воровству. В дальнейшем возникают интеллектуально-мнестические расстройства со снижением критики. На фоне прогрессирующего слабоумия могут развиваться состояния помраченного сознания по делириозному и аментивному типу, иногда завершающиеся эпилептиформными двигательными припадками.
Н. В. Коновалов отмечал возможность развития бредовых психозов с идеями преследования и галлюцинациями. У детей могут возникать боязнь темноты, закрытой комнаты, страх смерти.
Диагноз
Диагноз ставят на основании данных анамнеза о наследственном характере заболевания, наличия роговичного кольца, указаний на патологию печени (диагностическая пункция печени обнаруживает цирроз и большое содержание меди), явлений геморрагического диатеза и особенно гиперкупрурии (выделение за сутки более 200 мкг меди) и гипераминоацидурии (более 350 мг за сутки).
Дифференциальный диагноз
При отсутствии указанных симптомов ранние формы болезни трудно отличить от послеэнцефалитического «вильсонизма», однако при последнем отмечается наличие в анамнезе острого периода энцефалита и последующее медленное прогрессирование болезни, ранние же формы Г.-ц. д. текут довольно быстро с толчкообразными ухудшениями. В отдельных случаях Г.-ц. д. приходится дифференцировать с (см.). Дрожательную форму Г.-ц. д. от рассеянного склероза отличает отсутствие типичных для последнего пирамидных симптомов, нистагма, изменений глазного дна, а также постепенное неуклонное развитие без значительных ремиссий, характерных для рассеянного склероза. В семьях больных Г.-ц. д. у их здоровых братьев и сестер порой обнаруживаются нерезко выраженные нарушения медного обмена и патология печени, что может указывать на гетерозиготное состояние; обнаружение кольца Кайзера — Флейшера даже при отсутствии неврол, симптомов свидетельствует о наличии начальной или стертой формы болезни, требующих предупредительного лечения.
Наблюдаемое в начальных стадиях болезни сочетание интеллектуально-мнестических расстройств, расстройств настроения и влечений требует дифференцировки с психическими нарушениями при эндогенных психозах. Последним не свойственны характерные для Г.-ц. д. неврол, расстройства, а также нарушения деятельности печени и жел.-киш. тракта.
При прогрессирующих заболеваниях печени так же, как и у больных Г.-ц. д., могут возникать различные нервно-психические расстройства от астенического состояния до делириозно-аментивного синдрома; часты Экстрапирамидные нарушения. Эти расстройства обозначены Н. В. Коноваловым как гепато-церебральный синдром. В основе этого синдрома лежат изменения, сходные с теми, которые наблюдаются при Г.-ц. д., но менее выраженные; цитотоксические изменения всегда преобладают над ангиотоксическими. При острой токсической дистрофии печени в головном мозге находят тяжелые и распространенные изменения. Иногда хрон, заболевания печени вызывают полиневриты и полирадикулоневриты.
Лечение
Наилучшие результаты дает длительное лечение альфа-пеницилламином per os по 0,15 (до 1—2 г в сутки). Оно особенно эффективно при поздних формах болезни и во многих случаях ведет к полному исчезновению клин, симптомов. Хороший эффект оказывают тиоловые препараты, связывающие медь и выводящие ее из организма. Применяется унитиол: внутримышечные инъекции по 5 мл 5% р-ра — 25—30 инъекций; курс можно повторять через 1 — 2 мес. Следует назначать молочнорастительную диету, богатую углеводами и бедную медью.
При развитии психозов применяются препараты фенотиазина, при психопатоподобных и невротических состояниях — малые транквилизаторы. Учитывая поражение печени, лечение психотропными средствами необходимо проводить с осторожностью.
Хирургическое лечение (стереотаксические операции с воздействием на вентролатеральное. ядро таламуса), проводимое в случаях, не поддающихся консервативному лечению, имеет целью устранить наиболее тяжелые симптомы — тонические нарушения и гиперкинезы.
Прогноз
До появления тиоловых препаратов ок. 90% больных умирало в возрасте до 30 лет. Лечение тиоловыми препаратами значительно улучшило прогноз.
Библиография: Вахарловский В. Г. Клинические проявления болезни Вильсона — Коновалова и современные представления о ее патогенезе, Тер. арх., т. 46, №11, с. 36, 1974, библиогр.; Коновалов Н. В. Гепато-лентикулярная дегенерация (псевдосклероз, болезнь Вильсона), печень и мозг, М., 1948, библиогр.; он же, Гепато-церебральная дистрофия, М., 1960, библиогр.; Ткачев Р. А. и д р. Принципы патогенетической терапии наследственных экстрапирамидных заболеваний, Журн, невропат, и психиат., т. 73, № 4, с. 513, 1973, библиогр.; С а г t w i g h t G. E. a. Lee G. R. The pathogenesis and evolution of Wilson’s disease, Epatologia, v. 20, p. 51, 1974; Goldstein N. P. a. o. Psychiatric aspects of Wilson’s diseases (hepatolenticular degeneration), Amer. J. Psychiat., v. 124, p. 1555, 1968; Gunther K. a. o. The kinetics of copper uptake by the liver in Wilson’s disease studied by a whole-body counter and double labelling technique, Europ. neurol., v. 13, p. 385, 1975, bibliogr.; Sternliebl. a. ScheinbergI.H. Chronic hepatitis as a first manifestation of Wilson’s disease, Ann. intern.’ Med., v. 76, p. 59, 1972, bibliogr.; Strtimpell A. t)ber die Westphalsche Pseudosklerose und tiber diffuse Hirnsklerose, insbesondere bei Kindern, Dtsch. Z. Nervenheilk., Bd 12, S. 115, 1898; Third international symposium on Wilson’s disease, Proc. Mayo Clin., v. 49, p. 361, 1974; West phal C. tiber eine dem Bilde der cerebrospinalen grauen Degeneration Shnliche Erkrankung des centralen Nervensystems ohne anatomischen Befund nebst einigen Bemerkungen liber paradoxe Kontraktion, Arch. Psychiat. Nervenkr.* Bd 14, S. 87, 1883; Wilson S. A. K« Progressive lenticular degeneration, Brain, v. 34, p. 295, 1912.
E. В. Шмидт; Д. С. Озерецковский (психиат.).
^
Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание