ХИМЕРЫ (греческийChimaira огнедышащее чудовище с головой льва, туловищем козы и хвостом дракона) — многоклеточные организмы, тело которых состоит из генетически различных клеток, исходно принадлежавших разным индивидуумам. Искусственное создание и изучение химер используется в иммунологических, генетических и других исследованиях.

Различают первичный химеризм, при котором генетически разные клетки (или группы клеток) объединяются в один зародыш в самой ранней стадии эмбриогенеза или уже с момента оплодотворения, и вторичный химеризм, при котором комбинируются ткани от двух или более взрослых индивидуумов или зародышей после начала периода органогенеза. Химер обычно получают экспериментально, но изредка они могут возникать также естественным путем в результате агрегации двух отдельных зигот или дисперсного оплодотворения, когда один сперматозоид сливается с яйцеклеткой, а другой — с полярным тельцем. По генетической разнокачественности клеток к химерам близки мозаики — особи, развившиеся каждая из одной зиготы, но приобретшие неоднородность клеточного состава в ходе онтогенеза (см.).

В условиях эксперимента первичных химер получают путем агрегации бластомеров двух или более генетически различных зародышей (агрегационный метод) или введением клеток внутренней клеточной массы бластоцисты донора (или тотипо-тентных клеток другого происхождения, в частности стволовых клеток тератокарциномы) в бластоцель ре-ципиентного зародыша (инъекционный метод). Обычно используют зародышей, находящихся на 8—12-клеточной стадии развития. Их вымывают из яйцеводов и для растворения яйцевой оболочки обрабатывают in vitro ферментным препаратом проназой. Освободившиеся от яйцевой оболочки бластомеры двух зародышей агрегируют друг с другом, такой смешанный агрегат бластомеров культивируют в течение 24—48 часов. После достижения химерными зародышами стадии бластоцисты их имплантируют в матку самки реципиента. При инъекционном методе получения химер используют микроманипулятор: специальной присоской удерживают бластоцисту-реципиент и при помощи микропипетки вводят клетку или несколько клеток эмбриона-донора в бластоцель вблизи клеточной массы или непосредственно в нее. Затем бластоцисту, как и при агрегационном методе, пересаживают в матку животного.

У первичных химер не обнаружено каких-либо признаков иммунологической несовместимости клеточных популяций разного генотипа. Их толерантность носит скорее врожденный, чем приобретенный характер. В результате агрегации бластомеров получаются химерные зародыши с наборами половых хромосом: ХХ/ХХ (25%), XY/XY (25%) и XX/XY (50%). Три четверти таких химер становятся самцами и одна четверть — самками; гермафродитизм редок (1—2%). Очевидно XY клетки XX/XY химерной гонады выделяют способный к диффузии гормоноподобный фактор, который индуцирует тестикулярный органогенез в окружающих XX клетках (см.).

На агрегационных химерах мыши с использованием различных маркерных генов установлено, что клетки зародыша на стадии морулы обладают тотипотентностью (то есть каждый бластомер способен дать развитие любому клеточному типу). С помощью инъекционного метода показано, что клетки внутренней клеточной массы, из которой возникает эмбрион, сохраняют тотипотентность и на стадии бластоцисты. Каждая из примерно 15 клеток внутренней клеточной массы может дать начало любому из 3 зародышевых листков: эктодерме, мезодерме и энтодерме. Получено много новых данных об особенностях экспрессии генов и клеточных взаимодействиях в онтогенезе млекопитающих. Было установлено, что из более или менее определенного числа клонов клеток возникают зачатки отдельных тканей и органов, что позволило сформулировать теорию клонального развития высших организмов. Опытами с введением в бластоцель стволовых клеток тератокарциномы показано, что если опухолевые клетки в развивающемся эмбрионе находятся в тесном контакте с нормальными клетками, то они теряют свои онкогенные свойства, нормально дифференцируются и дают начало нормальным клеточным системам химерного организма. Эти данные указывают на то, что опухоли могут возникать в результате нарушения экспрессии нормального генома в онтогенезе.

Вторичных химер создают экспериментально путем трансплантации тканей, переливания крови, либо они возникают у млекопитающих в результате спонтанного переноса клеток крови между матерью и плодом или между плодами.

У растительных организмов химер получают путем прививки растения одного вида на другой (например, химеры между черным пасленом и томатом желтым Мичурина, между мушмулой и боярышником и т. д.). Подобным образом химеры были получены и у низших животных, напр, при сращивании гидр разных видов. У холоднокровных животных (рыбы, лягушки, ящерицы) тканевых химер удается получить в результате трансплантации и последующего содержания животных при пониженной температуре (около 10°); при повышении температуры среды до 20° пересаженные ткани подвергаются разрушению. У более высокоорганизованных животных явление клеточного химеризма получить значительно труднее, поскольку оно находится в непосредственной зависимости от иммунологической реактивности организма хозяина (см. Несовместимость иммунологическая). У птиц химер получают путем сращения зародышей и последующей пересадки тканей между (см.).

Получение клеточного химеризма у млекопитающих связано с индукцией в организме хозяина состояния иммунол. безответности по отношению к чужеродному клеточному материалу (см.). Химеризм характеризуется наличием в организме животного или человека клеток антигенно отличающихся от клеток тканей хозяина, а само возникновение химер связано со снижением иммунологической реактивности хозяина, индукцией состояния иммунологической толерантности к определенным аллогенным (ксеногенным) антигенам генетически чужеродных клеток. В естественных условиях явление клеточного химеризма обнаружено у телят-близнецов, имеющих в кровяном русле антигенно разнокачественные эритроциты. Выяснено, что химеризм по клеткам крови возникает в результате обмена между близнецами через плацентарные сосуды родоначальными кроветворными клетками. Аналогичным путем химеризм крови может возникнуть и у близнецов человека. В литературе имеются описания около 20 случаев химеризма у человека, идентифицированных по изоантигенам систем АВ0, резус, Келл, Даффи, Кидд и др. Химеризм возникает у человека и при трансплантации донорских органов. Сочетаемость аллогенных клеток у химер требует подавления иммунологических реакций организма реципиента, направленных в обычных условиях против антигенно чужеродных клеток и вызывающих гибель пересаженной ткани. Химеры получены у мышей, кроликов, собак и других животных путем трансплантации аллогенной (реже ксеногенной) гемопоэтической ткани — костного мозга, селезенки, лимфатических узлов или других тканей (см.). Животных предварительно подвергают воздействию рентгеновского излучения, используют иммунодепрессивные препараты: имуран (азатиоприн), меркаптопурин, циклофосфамид, антилимфоцитарную сыворотку (AJI С), кортикостероидные гормоны и др. В этих условиях происходит размножение клеток трансплантируемой ткани и замещение ею кроветворной ткани реципиента. У человека клеточный химеризм может наблюдаться после трансплантации идентичного по HLA антигенам костного мозга больным, подвергшимся до трансплантации иммунодепрессивной терапии (лучевой, гормональной, цитостатической). Такие пересадки производят больным с острыми формами лейкозов, апластической анемией и другими заболеваниями. Кратковременный клеточный химеризм имеет место при массивном переливании эритроцитов донора 0(I) группы крови больному с группой крови А(II), В(III), AB(IV). У химер между организмом реципиента и генетически чужеродными иммунологическими клетками трансплантата складываются сложные иммунологические отношения по типу трансплантационного иммунитета и иммунологической толерантности (см., Толерантность иммунологическая, Иммунология радиационная). Часто у химер наблюдается развитие иммунологической реакции, исходящей со стороны чужеродных для организма реципиента иммунокомпетентных клеток трансплантата (см.). Эта реакция получила названия — реакции трансплантата против хозяина, вторичной болезни, гомологичной болезни, трансплантационной болезни (см.). Иммунологическая реакция, исходящая со стороны генетически чужеродных клеток (см.), является главным препятствием на пути широкого клин, применения аллотрансплантации костного мозга (см.). В основе формирования конфликтных отношений между организмом реципиента и генетически чужеродными клетками трансплантата лежат закономерности иммунологии (см.) и иммуногенетики (см.).

Библиогр.:; Киндяков Б. Н., Конюхов Б. В. и Малинина Н. А, Изучение экспрессии мутантных генов у агрегационных химер мыши, I. Ген white, Онтогенез, т. 15, № 2, с. 153, 1984; Косяков П. Н. Изоантигены и изоантитела человека в норме и патологии, М., 1974; Куприянов С. Д. и Конюхов Б. В. Изучение экспрессии мутантных генов у агрегационных химер мыши, 2. Ген dominant cataract-Fr, Онтогенез, т. 15, № 4, с. 348, 1984; Мак-Ларен Э. Химеры млекопитающих, пер. с англ., М., 1979; Маянский Д.Н. и Каулен Д. Р. Трансплантационная болезнь, Новосибирск, 1978; Петров Р. В. Иммунология и иммуногенетика, М., 1976; Снелл Д ж., Доссе Ж. и Нэтенсон С. Совместимость тканей, пер. с англ., М., 1979; Фонталин Л. Н. и Певницкий Л. А., Иммунологическая толерантность, М., 1978; Fehilly С. В., Willadsen S. М. a. Tucker E. М. Interspecific chimaerism between sheep and goat. Nature (Lond.), v. 307, p. 634, 1984; Meinecke-Tillmann S. a., Meinecke B. Experimental chimae-ras-removal of reproductive barrier between sheep and goat, ibid., p. 637; Owen R.D, Immunogenetic conseguences of vascular anastomoses between bovine twins, Science, v. 102, p. 400, 1945; он же, Erythrocyte mosaics among bovine twins and quadruplets, Genetics, v. 31, p. 227, 1946.

^

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание