ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА — лекарственные средства, избирательно подавляющие в организме человека развитие и размножение возбудителей инфекционных болезней и инвазий или угнетающие пролиферацию злокачественно перерожденных клеток организма либо необратимо повреждающие эти клетки.
Предпринимавшиеся на рубеже 20 века многими исследователями, в том числе Р. Кохом, Э. Берингом и др., попытки уничтожения возбудителей заразных болезней в организме больного по принципу «внутренней дезинфекции», то есть с помощью химических веществ, убивающих микробов в пробирке, оказались безуспешными из-за выраженного токсического действия предложенных препаратов на макроорганизм. Возникновение химиотерапии связано с именем П. Эрлиха, заложившего ее научные основы. Он считал, что основным звеном в механизме действия каждого химиотерапевтического препарата («волшебной пули») должна быть избирательная фиксация этого препарата или продуктов его превращения на микроорганизме. В качестве теоретической основы поиска химиотерапевтических средств П. Эрлих предложил принцип химической вариации: создание их путем модификации какой-либо исходной молекулы веществ, свойства которых меняются в соответствии с заменой одних радикалов другими. На этой основе он после многолетних исследований создал препарат «606» (сальварсан), убивающий в организме животных и человека трипаносом, бледных спирохет и ряд других патогенных микроорганизмов и сравнительно мало влияющий на клетки макроорганизма (см. Противосифилитические средства). Затем появились другие препараты мышьяка — новарсенол (см.), миарсенол (см.) и т. д., обладавшие выраженным терапевтическим эффектом при сифилисе, возвратном тифе, фрамбезии, сибирской язве и других болезнях. В 1907 —1908 годы в клиническую практику были введены препараты сурьмы, сначала в виде рвотного камня, широко применявшегося для лечения лейшманиозов, шистосомозов и других паразитарных болезней (см. Противопаразитарные средства). В дальнейшем были созданы менее токсичные препараты сурьмы — стибозан и солюсуръмин (см.).
В 1935 — 1936 годы Г. Домагк в качестве химиотерапевтических средств предложил первые сульфаниламидные препараты (см.), оказавшиеся высокоэффективными средствами лечения инфекционных болезней, вызываемых бактериями — пневмококками, стрептококками, менингококками и др. Качественным скачком в создании химиотерапевтических средств и в развитии химиотерапии явилось открытие А. Флемингом (1929) пенициллина, а Дюбо (R. Dubos) и Хочкиссом (R. D. Hotchkiss) в 1939 году — грамицидина и тиротрицина. В 1940 году после разработки технологии получения пенициллина Г. Флори и Чейном (Е. В. Chain) началась эра антибиотиков (см.) — самых эффективных и наиболее часто применяемых в наст, время химиотерапевтических средств.
В качестве химиотерапевтического средства используют различные вещества природного происхождения — антибиотики (см.) и некоторые алкалоиды (см.), например, хинин и эметин, а также синтетические вещества из разных классов химических соединений — сульфаниламиды (см. Сульфаниламидные препараты), производные нитрофурана (см. Нитрофураны), 8-оксихинолина, нитроимида-зола, аминохинолина и др.
В связи с принципиальными различиями между инфекционным и опухолевым процессами химиотерапевтические средства, применяемые для специфического лечения злокачественных опухолей и лейкозов, выделяют в особую группу противоопухолевых средств (см.).
Основным критерием, согласно которому те или иные вещества относят к химиотерапевтическому средству является их способность оказывать прямое действие на возбудителей инфекций и инвазий, находящихся во внутренних средах организма человека. В связи с этим к химиотерапевтическим средствам не относят вакцины (см.), бактериофаги (см.), сыворотки (см.), гамма-глобулины (см. Иммуноглобулины), а также интерфероны (см. Интерферон) и другие вырабатываемые клетками макроорганизма вещества, участвующие в иммунных реакциях и вследствие этого оказывающие непрямое влияние на жизнедеятельность микроорганизмов. К химиотерапевтическим средствам не относят также противомикробные и противопаразитарные вещества, применяемые с целью воздействия на возбудителей, локализующихся на поверхности тела или в окружающей человека среде, то есть используемые для асептики, антисептики и дезинфекции. Такие вещества составляют группу антисептических и дезинфицирующих средств (см. Антисептические средства, Дезинфицирующие средства). В отличие от химиотерапевтического средства у них отсутствует избирательность действия, в связи с чем большинство антисептиков и дезинфицирующих веществ обладает высокой токсичностью для организма человека, что является основным препятствием для применения их в качестве химиотерапевтического средства. Это особенно отчетливо выявляется при сравнении химиотерапевтического индекса (отношение максимально переносимой дозы к минимально эффективной дозе химиотерапевтического средства и антисептиков. У подавляющего большинства антисептиков химиотерапевтический индекс близок к единице, а у химиотерапевтического средства — значительно превышает единицу. Из этого следует, что в отличие от химиотерапевтического средства у антисептиков избирательность действия крайне низка либо вообще отсутствует. Кроме того, в отличие от антисептиков, обладающих активностью в отношении абсолютного большинства микроорганизмов, химиотерапевтические средства имеют относительно узкий спектр действия (преимущественное влияние на те или иные бактерии, грибковую флору, вирусы и т. д.).
Единой общепризнанной классификации химиотерапевтических средств нет. С практической точки зрения химиотерапевтические средства удобно классифицировать с учетом спектра противо-микробного действия. По этому признаку среди химиотерапевтических средств могут быть выделены препараты с преимущественно антибактериальным, противопаразитарным, противогрибковым, противовирусным действием и т. д. В свою очередь, в некоторых из этих групп химиотерапевтические средства в зависимости от специфики применения выделяют соответствующие подгруппы. Например, из числа противобактериальных химиотерапевтических средств в отдельные группы выделяют противотуберкулезные средства (см.) и противосифилитические средства (см.). Противопаразитарные средства(см.) могут быть условно разделены на противомалярийные (см. Противомалярийные средства), противоамебные, противотрихомонадные (см. Противотрихомонадные средства) и т. д.
Механизм действия отдельных химиотерапевтических средств различный. Они могут воздействовать на различные элементы клетки микроорганизма — на клеточную стенку, цитоплазматическую мембрану, рибосомальный аппарат, обеспечивающий внутриклеточный синтез белка, нуклеиновые к-ты и некоторые ферменты, катализирующие образование веществ, необходимых для жизнедеятельности клеток. Так, пенициллины (см.), цефалоспорины (см.) и циклосерин (см.) нарушают синтез клеточной стенки микроорганизмов. Молекулярную организацию и функции цитоплазматических мембран нарушают полимиксины (см.) и некоторые противогрибковые антибиотики полиеновой структуры — амфотерицин В, нистатин, леворин и др. Синтез белка на уровне рибосом угнетают антибиотики группы аминогликозидов (см. Антибиотики, т. 10, доп. материалы), левомицетин (см.), тетрациклины (см.). Синтез и функции нуклеиновых к-т в микроорганизмах нарушают рифамицины (см.), гризеофулъвин (см.), этамбутол, (см.), хингамин (см.). Способностью влиять на обмен ДНК обладают нек-рые противовирусные средства (см.), напр, идоксуридин и видарабин. Ряд химиотерапевтических средств действует по принципу антиметаболитов. Так, сульфаниламидные препараты являются конкурентными антагонистами пара-аминобензойной кислоты (см.) и замещают ее в процессах синтеза фолиевой кислоты (см.), участвующей в синтезе пуринов и пиримидинов. Механизм действия хлоридина и триметоприма связан с ингибированием дигидрофолатредуктазы, к-рая катализирует превращение фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. Используемые в качестве химиотерапевтического средства препараты висмута, например, бийохинол (см.), бисмоверол (см.) и пентабисмол (см.), соединения сурьмы — солюсурьмин (см.), мышьяка — новарсенол (см.) и др., блокируют сульфгидрильные группы различных ферментов микроорганизмов. Некоторые химиотерапевтические средства из числа производных нитроимидазола, например, метронидазол (см.) и тинидазол, повышают окислительно-восстановительный потенциал клеток. Этим объясняют высокую активность указанных препаратов в отношении ряда возбудителей-анаэробов — дизентерийных амеб, лямблий, трихомонад и неспорообразующих анаэробных бактерий.
При создании новых химиотерапевтических средств исходят из следующих требований к ним: высокая избирательность антимикробного эффекта в нетоксичных для человека дозах (высокий химиотерапевтический индекс); медленное развитие лекарственной устойчивости микроорганизмов (см.); сохранение высокой активности в разных средах организма; оптимальные фармакокинетические свойства (всасывание, распределение, выделение), обеспечивающие накопление химиотерапевтических средств в очагах локализации возбудителей в количествах, достаточных для подавления жизнедеятельности микроорганизмов, и др. Получение химиотерапевтических средств, полностью соответствующих всем перечисленным требованиям, является чрезвычайно сложной и редко выполнимой задачей. В связи с этим подавляющее большинство существующих химиотерапевтических средств имеет те или иные недостатки, которые необходимо учитывать в процессе применения отдельных препаратов.
В медицинской практике химиотерапевтические средства широко используют для этиотропной терапии больных инфекционными болезнями (см. Химиотерапия), а также для профилактики инфекций (см. Химиопрофилактика) и санации лип, являющихся носителями некоторых возбудителей.
В процессе применения химиотерапевтического средства возможно развитие их побочного действия (см. Побочные действия лекарственных средств). Все вызываемые химиотерапевтическими средствами побочные эффекты можно разделить на три группы: 1) аллергические реакции; 2) реакции, связанные с прямым токсическим действием химиотерапевтических средств; 3) реакции, связанные с их специфическим (антимикробным) действием.
Подобно большинству других лекарственных препаратов химиотерапевтические средства являются чужеродными для организма человека хим. соединениями и поэтому могут выступать в роли антигенов (см.). По своему характеру вызываемые химиотерапевтические средства аллергические реакции не отличаются от аналогичных реакций, вызываемых любыми другими препаратами — это аналогичные проявления лекарственной аллергии (см.). Симптомы этих реакций характеризуются полиморфизмом — от зуда, крапивницы и других медикаментозных дерматитов до наиболее тяжелых анафилактических реакций типа ангионевротического отека (см. Квинке отек) и анафилактического шока (см.). Осложнения данной группы развиваются у лиц, сенсибилизированных к тому или иному препарату. В связи с этим в целях их предупреждения перед началом назначения химиотерапевтических средств целесообразно установить, не было ли в анамнезе каких-либо аллергических реакций на назначаемый препарат или близкие к нему по структуре препараты, так как к веществам сходного химического строения обычно развивается перекрестная аллергия, напр, ко всем препаратам группы пенициллина, сульфаниламидам и т. д.
Химиотерапевтические средства, помимо специфической (антимикробной) активности, обладают определенной органотропностыо, что является причиной развития побочных эффектов, связанных с их прямым токсическим действием на отдельные органы. Такого рода эффекты типичны для отдельных препаратов (например, ототоксичность аминогликозидов, неврит зрительного нерва, вызываемый энтеросептолом, и т. д.). Степень их выраженности и частота появления во многом зависят от доз, путей введения и длительности применения препаратов.
К числу побочных эффектов данной группы относятся местные реакции, возникающие вследствие прямого раздражающего действия препаратов в области их введения, напр, асептические абсцессы и некрозы при внутримышечном введении, флебиты — при внутривенном введении, диспептические расстройства — при приеме препаратов внутрь. К этой же группе осложнений относят токсические поражения отдельных органов или физиологических систем, например, нейротоксические, гепатотоксические, нефротоксические реакции и др.
Нейротоксические реакции могут проявляться психическими расстройствами (акрихин, циклосерин, изониазид), поражениями VIII пары черепно-мозговых нервов (аминогликозиды, хинин), зрительного нерва (энтеросептол, хинин, эметин, этамбутол), полиневритами (изониазид, циклосерин, полимиксии эметин) и т. д. Нефротоксическое действие типично для аминогликозидов, полимиксинов, сульфаниламидов, амфотерицина В, гризеофульвина и некоторых других препаратов. Гепатотоксическими свойствами обладают изоииазид, сульфаниламиды, рифамицины, тетрациклины, амфотерицин В, эритромицин. Отрицательное влияние на кроветворение могут оказывать сульфаниламиды, левомицетин, амфотерицин В, хлоридин. У лиц с врожденной недостаточностью глюкозо-6-фос-фатдегидрогеназы в эритроцитах некоторые химиотерапевтические средства (например, хинин, примахин) могут вызывать гемолитическую анемию.
К побочным эффектам, связанным с антимикробным действием химиотерапевтического средства., относятся дисбактериозы (см.), реакции бактериолиза (см. Бактериолиз), нарушения витаминного баланса и процессов иммуногенеза. Осложнения данной группы встречаются только при применении химиотерапевтического средства и не развиваются под влиянием прочих лекарственных средств, не обладающих антимикробным действием.
Дисбактериоз развивается вследствие нарушения под влиянием химиотерапевтического средства нормального биологического равновесия микрофлоры в организме. Например, при подавлении антибиотиками широкого спектра действия сапрофитной бактериальной флоры создаются условия для избыточного развития дрожжеподобных грибков и возникновения кандидомикозов. Такого рода осложнения не развиваются при применении химиотерапевтического средства с ограниченным спектром антимикробного действия (например, синтетических противотуберкулезных препаратов — изониазида и др., противомалярийных средств, гризеофульвина и ряда других препаратов).
Реакция бактериолиза, или эндотоксическая реакция (реакция Яриша — Герцгеймера), возникает в результате быстрой гибели возбудителей и выделения из них большого количества эндотоксинов. Она проявляется ознобом, лихорадкой, обильным потоотделением и некоторыми другими симптомами, напоминающими проявления эндотоксического шока. Это осложнение может встречаться при ряде инфекций (брюшном тифе, сифилисе, бруцеллезе и др.) в начале лечения активными химиотерапевтическими средствами в высоких дозах.
Причиной витаминной недостаточности при применении химиотерапевтического средства чаще всего является подавление ими жизнедеятельности кишечной микрофлоры, синтезирующей ряд витаминов — рибофлавин, пиридоксин и др. Однако некоторые химиотерапевтические средства могут вызывать гиповитаминозы и за счет иных механизмов. Так, изониазид нарушает образование ииридоксаль-фосфата и тем самым способствует развитию признаков недостаточности пиридоксина.
При энергичной химиотерапии высокоактивными химиотерапевтическими средства возможно столь быстрое подавление возбудителя, что при этом не успевает развиться достаточная напряженность клеточного или гуморального иммунитета. Это является одной из причин возникновения рецидивов при некоторых инфекциях — бруцеллезе, брюшном тифе и др. Кроме того, некоторые химиотерапевтические средства, например, левомицетин, хингамин (см.) и др., могут оказывать прямое иммунодепрессивное действие.
Библиогр.: Кассирский И. А. Очерки рациональной химиотерапии, М., 1951; Клиническая фармакология, под ред. В. В. Закусова, М., 1978; Навага и н С. М. и Фомина И. П. Рациональная антибиотикотерапия, М., 1982; П л а н е л ь е с X. X. и X а р и-т о н о в а А. М. Побочные явления при антибиотикотерапии, М., 1966; Goodman a. Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, N. Y., 1980, bibliogr.
В. К. Муратов, В. И. Покровский.
^
Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание