Радиопротекторы — вещества преимущественно синтетического происхождения, введение которых перед облучением в среду с биологическими объектами или в организм животных и человека снижает поражающее действие ионизирующего излучения.

Принципиальная возможность фармакохимической (см.) млекопитающих была показана в 1949 г. Паттом (H. М. Patt) с соавт., установившим возможность предотвращения гибели части мышей с помощью (см.), введенного им за несколько минут перед рентгеновским облучением в смертельной дозе. Несколько позднее 3. Бак установил существенно больший радиозащитный эффект декарбоксилированного производного цистеина — цистеамина — и его дисульфида — (см.). Введение этих соединений перед облучением животных предотвращало гибель 100% мышей при 100% гибели контрольных животных, подвергнутых облучению в той же дозе, но без введения радиопротекторов.

Радиопротекторы предназначены в основном для индивидуальной защиты организма от внешнего облучения в чрезвычайных обстоятельствах (аварийные, военные условия) и для преимущественной защиты нормальных тканей при лучевой терапии злокачественных опухолей. Из многих изученных средств отобраны наиболее эффективные Радиопротекторы, относящиеся к двум большим классам — серосодержащим соединениям и индолилалкиламинам. К серосодержащим радиопротекторам относятся также аминоалкилтиофосфаты, аминоалкилизотиурониевые производные, серосодержащие аминокислоты, пептиды (глутатион) и их соответствующие дисульфиды. Из других серосодержащих соединений в качестве Радиопротекторов изучены дитиокарбоматы и производные тиазолидина.

Радиозащитной активностью обладают лишь те аминотиолы, в которых углеводородная цепочка, отделяющая аминогруппу от SH-группы, состоит из 2 или 3 атомов углерода. SH-груипа в этих соединениях должна. быть свободной или высвобождаться в процессе их метаболизма в организме. Часть серосодержащих Р. вводят только парентерально, другие эффективны и при назначении внутрь. Максимальная концентрация в крови в первом случае наступает через 5—15 мин., а во втором — через 30—60 мин. В организме эти Р. распределяются неравномерно; напр., содержание цистамина в щитовидной железе, почках, костном мозге, надпочечниках и селезенке превышает их содержание в сердце и в скелетных мышцах. В больших количествах серосодержащие Р. поступают в печень, где происходит их инактивация. Из организма они выделяются с мочой частично в неизмененном виде, а в основном в виде продуктов распада: таурина, гипотаурина, цистамина-дисульфоксида, аминоальдегида и сульфата. Продуктами метаболизма аминоэтилизотиурония, выделяющимися из организма, являются 2-гуанидоэтансульфоновая к-та, 8-ацетил-2-меркаптоэтилгуанидин и сульфаты.

Наибольший практический интерес представляют цистеамин, циста-мин, пропамин бета-меркаптопропиламин), производные 2-аминоалкилтиофосфорной к-ты и ее натриевая соль (цистафос) и пропильный аналог 2-аминопропил аминоэтилтиофосфорная к-та (гаммафос). К гаммафосу привлечено особое внимание, как к перспективному Р. при лучевой терапии опухолей. В исследованиях на животных с перевиваемыми опухолями, было показано, что в определенные интервалы времени между введением препарата и облучением гаммафос избирательно ослабляет поражение нормальных тканей, не влияя на противоопухолевое действие ионизирующего излучения. Это дает возможность увеличить дозу облучения опухоли, не превышая предела толерантности окружающих ее здоровых тканей. В ряде стран с 1980 г. начаты клин, испытания гаммафоса.

К индолилакиламинам относятся гомологи и производные триптамина (рис.). Наиболее эффективные Р. из класса индол ил алкил аминов — (см.) и (см.), а также их производные являются природными соединениями — биогенными аминами (см.). Все они получены и синтетическим путем. Из других биогенных аминов, изучаемых как Р., наибольший интерес представляют арилалкиламины, называемые часто пирокатехинами, поскольку их важнейшие представители — адреналин и норадреналин, а также бета-фенилэтиламин, тирамин, эфедрин, гистамин и ацетилхолин. Большинство индолилалкиламинов эффективно при парентеральном введении. Мексамии можно назначать внутрь; в этом случае он также быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в крови через 20—30 мин. Как и серосодержащие Р., индолилалкиламины в организме распределяются неравномерно. Наибольшая концентрация мексамина при приеме внутрь отмечается в почках, печени и селезенке. В течение первых суток он выводится с мочой частично в неизмененном виде, а в течение двух последующих суток — в виде основного продукта его метаболизма (5-метокси-3-индолилуксусной к-ты).

В объяснении механизмов действия Радиопротекторов нет единой точки зрения. Е. Ф. Романцев развивает представление о комплексном биохимическом механизме действия Р., особое значение в к-ром принадлежит временному ингибированию репликативных процессов и стимулированию репарации ДНК. Существует мнение о наличии общего механизма противолучевой защиты. Так, напр., согласно гипотезе Ю. Б. Кудряшова и Е. Н. Гончаренко, радиозащитный эффект любых Р. в организме реализуется за счет синтеза и высвобождения комплекса биогенных аминов, обладающих противолучевыми свойствами, и снижения содержания продуктов перекисного окисления липидов — эндогенных радиосенсибилизаторов. Высказывается гипотеза биохимического шока, возникающего под влиянием Р. в клетке и временно повышающего порог поражающего действия ионизирующего излучения. По мнению Э. Я. Граевского, в качестве единого материального субстрата, определяющего уровень естественной радиорезистентности и его варьирование с помощью Р., являются эндогенные SH-группы. Предприняты попытки связать молекулярный механизм защитного действия Р. с пострадиационной репарацией ДНК. Показана зависимость действия Р. от состояния генетического аппарата, контролирующего системы репарации ДНК.

Противолучевой эффект Радиопротекторов в организме реализуется двумя путями. Решающее значение для проявления защитного эффекта серосодержащих Р. имеет достижение пороговой концентрации Р. в клетках критических органов (кроветворной системы и кишечника) при общем облучении или в клетках любых других защищаемых тканей при локальном радиационном воздействии. Преимущественный механизм радиозащитного действия индолилалкиламинов в организме состоит в создании тканевой гипоксии вследствие временного спазма кровеносных сосудов.

В связи с разными механизмами защитного действия Р. и количественными различиями в степени защиты отдельными Р. критических систем для усиления радиозащитного эффекта целесообразно применять смеси Р., принадлежащие к разным классам.

Количественным показателем эффективности Р. является так наз. фактор изменения дозы (ФИД), который определяется отношением равноэффективных доз: в числителе дозы излучения при использовании Р., в знаменателе — дозы излучения без использования Р. При применении отдельного Р. величина ФИД колеблется в диапазоне 1,5—2,0, тогда как при использовании многокомпонентных смесей Р. ФИД достигает 3—4.

Противолучевая защита организма может быть достигнута использованием общей гипоксии, вызываемой вдыханием обедненных кислородом газовых смесей. Этот метод получил название гипоксирадиотерапии и изучается для преимущественной защиты нормальных тканей при лучевой терапии злокачественных опухолей.

Несмотря на большое число экспериментальных исследований, Радиопротекторы пока не нашли широкого практического применения. Это связано гл. обр. в побочными эффектами, возникающими при применении Р. в радиозащитных дозах. Преодоление этих трудностей лежит на пути комбинированного применения Р., обладающих разным механизмом защитного действия. При этом, как показано в экспериментах на различных видах животных, одновременное введение трех и более Р. или их применение совместно с газовыми гипоксическими смесями позволяет достигнуть значительного радиозащитного эффекта при резком снижении или отсутствии нежелательных токсических проявлений. Кроме того, на примере гаммафоса и его аналогов видны перспективы синтеза новых более эффективных и лишенных побочного действия на организм человека Радиопротекторов для избирательной защиты нормальных тканей при лучевой терапии опухолей.

См. также,.

Библиография: Бак 3. Химическая защита от ионизирующей радиации, пер. с англ., М., 1968; Бреелер С. Е. и Носкин Л. А. Репарационные механизмы и действие радиопротекторов на клетки E. coli, Радиобиология, т. 18, в. 4, с. 548, 1978; Гончаренко Е.Н. и Кудряшов Ю. Б. Гипотеза эндогенного фона радиорезистентности, М., 1980; Романцев Е.Ф. и др. Биохимические основы действия радиопротекторов, М., 1980; Суворов H. Н. и Шашков В. С. Химия и фармакология средств профилактики радиационных поражений, М., 1975; Эйдус Л. X. Неспецифическая реакция клеток и радиочувствительность, М., 1977; Ярмоненко С. П., Вайнсон А. А. и Магдон Э. Кислородный эффект и лучевая терапия опухолей, М., 1980.

^

Источник: Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б.В., 3-е издание